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Nel film torneranno Channing Tatum come Duke, Ray Park come Snake Eyes, Byung-hun lee come Storm Shadow. Dwayne Johnson sarà Roadblock, e Bruce Willis (Cop Out, Die Hard 5) ora è confermato interpreterà il Joe originale, il Generale Joe Colton.
Ma nel film ci saranno anche un mucchio di nuovi Joe, incluso lo spiritoso Walker, il duro Brock, l’esperta di armi Robyn, il novellino 18enne Mouse che vuole dimostrare il proprio valore. Ci saranno anche diversi flashback sulla gioventù di Storm Shadow, e coinvolgeranno Blind Master, interpretato da RZA.
Ci saranno poi molti leader mondiali ed esperti di tecnologia stranieri, che si incontreranno in una specie di enorme summit durante il quale i Joe dovranno sorvegliare la situazione. Nel nuovo film dovrebbe rientrare in qualche modo anche la storyline del finale del primo film, dove Zartan impersonava il presidente degli Stati Uniti.
Tra i personaggi che devono ancora avere un volto ci sarà un villain di nome Lecter, creatore di armi tecnologiche che aiuta Zartan a soddisfare la sua sete di potere.